Botuline toxine Vanaf 1980 wordt Botuline toxine type A (BtA) gebruikt voor de behandeling van aandoeningen met verhoogde spieractiviteit, met name voor dystonie. BtA geeft intramusculair toegediend een reversibele , dosis afhankelijke chemo-denervatie van de spier resulterend in hypotonie of eventueel parese. Voor de meeste vormen van focale dystonie is het therapeutische effect van lokale intramusculaire injecties met BtA min of meer aangetoond. BtA injecties zijn therapie van eerste keuze voor blepharospasme, cervicale dystonie en schrijfkramp. Er komen 7 serotypes van het bacteriële endotoxine Botuline toxine (A tot G) voor. Deze metalloproteases binden zich specifiek aan receptoren op presynaptische cholinerge zenuwuiteinden. Het toxine is een complex eiwit van 900 kDa, dat bestaat uit een zware en lichte keten verbonden door een disulfide verbinding. Het Hc domein van de zware keten zorgt voor de binding aan de zenuwcel. Na internalisatie van het Botuline complex in de axonen ontstaat door de lage PH in de cel afsplitsing van het L domein van het HN domein.. De in het cytosol vrijgekomen L keten veroorzaakt proteolyse van de SNARE eiwitten die betrokken zijn bij de release van acetylcholine blaasjes in de synapsspleet. BtA en E klieven het SNAP-25 SNARE eiwit, de overige serotypes grijpen aan op verschillende SNARE eiwitten. Het door BtA beschadigde SNARE eiwit blijft lange tijd de neuro-exocytose van ACH blokkeren, doordat het de synapspleet blokkeert. BtA blokkeert cholinerge synapsen in de motorische eindplaat en cholinerge synapsen in het autonome zenuwstelsel. In motorische zenuwuiteinden duurt het ongeveer 3 maanden voordat het beschadigde SNARE is vervangen is door normaal functionerend SNAP 25. Vroeg na intoxicatie met BtA ontstaan er nieuwe collaterale sprouts van het motorische axon met onrijpe eindplaatjes. Bij functie herstel verdwijnen de nieuwe collateralen en wordt de oorspronkelijke synaps weer actief. De intoxicatie met BtA is derhalve functioneel en anatomisch volledig reversibel. Er zijn twee preparaten BtA commercieel beschikbaar voor therapeutische toepassing; Botox® en Dysport. Voor beide wordt de potentie uitgedrukt in mouseunits (MU). De hoeveelheid toxine met LD50 voor muizen wordt gesteld op 1 MouseUnit (MU) of Internationale Unit (IU). Bij dosering of publicatie moet altijd vermeld worden welk preparaat gebruikt is Het verschil in potentie en klinische effectiviteit tussen de twee preparaten wordt verklaard door verschillen in procédé. Het betreft in beide gevallen gevriesdroogde preparaten met NaCl (Botox, 5 ng toxine complex per ampul) of lactose (Dysport 12,5 ng toxinecomplex per ampul) met verschillende hoeveelheden toegevoegd humaan albumine. Uit klinische studies blijkt bij therapeutisch gebruik voor dystonie 1 MU Botox equivalent aan 3 tot 4 MU Dysport. Omrekening tussen de twee merken is echter niet geheel lineair, er zijn geringe verschillen in mate van diffusie en voorkomen van bijwerkingen. In de meeste centra wordt in het algemeen slechts één van beide merken regelmatig toegepast, een keuze die meestal historisch óf door gewoonte is bepaald. Inmiddels is sinds enkele jaren ook beschikbaar Botuline type B (BtB) met als merknaam Myobloc. Dit preparaat is in Nederland echter nog niet geregistreerd.

Terug naar boven

Blepharospasme
BtA injecties voor essentiële blepharospasme zijn effectief bij ongeveer 90 % van de patiënten Duur van het therapeutische effect wisselt van 2-3.5 maanden. Begin van klinische verbetering ligt tussen 1-10 dagen post-injectie.
Begindosering voor BP is 12,5-20 MU Botox of 40-140 MU Dysport per zijde. Doseringen kunnen bij onvoldoende resultaat worden verhoogd tot 35 MU Botox of 140 MU Dysport per kant. De m. orbicularis oculi (OOC) bestaat uit 3 delen, het septale, orbitale en pre-tarsale deel. Bij de eerste behandeling worden 3-4 locaties per kant in de OOC geïnjecteerd. Per oog heeft de voorkeur 2 locaties in het orbitale deel uiterst mediaal en lateraal met vermijding van de meridiaan van het oog om diffusie naar de levotar palpebrea en ptosis te voorkomen. Een enkele injectie in het bovenste pretarsale deel is ook zinnig, aangezien uit EMG studies gebleken is dat dit deel dat van de OOC het meest actief is bij blepharospasme. Meestal worden hier nog 2 injecties in het onderste orbitale deel van de spier aan toegevoegd. Injecties in het onderste pretarsale deel zijn minder gebruikelijk en veelal niet nodig. Hier is er mee risico van diffusie naar externe oogspieren of disfunctie van de traanbuis. Bij onvoldoende resultaat kan de dosering en het aantal locaties worden uitgebreid waarbij het dan vaak effectief is om per oog de pretarsus op 2 locaties te infiltreren. Eigenlijk zijn BtA injecties in de OOC zeer oppervlakkig en waarschijnlijk ook goed werkzaam als ze subcutaan geplaatst worden. EMG controle is hier niet nodig. Bijwerkingen zijn gering, pretarsale injecties geven in de praktijk nog wel eens lokale hematoomvorming, verdere passagere bijwerkingen die voorkomen: ptosis (2.8 tot 12 %), lichte spierzwakte gelaat (8.5%), en diplopie (1 tot 13%). Ook kunnen patiënten tijdelijk klagen over wazig zien na de injecties, dit kan berusten op een accommodatiestoornis (parasympathisch) of frequenter op lichte een parese van de OOR en hierdoor verminderde afvoer van traanvocht.
Opvallend is dat een enkele patiënt niet goed reageert op injectie met 1 van de 2 merken, maar wel een goede respons heeft op injectie met het andere preparaat. Bij matig resultaat kan switchen van preparaat worden overwogen. Interessant is dat bij patiënten met BP die ook chronische hoofdpijn hebben deze na BtA behandeling significant verbetert of verdwijnt gedurende enkele maanden na injectie. Andersom komt bij behandeling sporadisch als bijwerking een passagere hevige uni- of bilaterale frontale hoofdpijn voor. Gezien de relatief lage gebruikte dosis BtA ontstaat zelden immunoresistentie tijdens de behandeling van BP, bij BP zijn ook geen antilichamen tegen BtA aantoonbaar.

Terug naar boven

Therapie
Cervicale dystonie
Een behandelschema voor BtA injecties voor CD wordt overwegend op grond van klinische kenmerken opgesteld. Hierbij moet worden gekeken naar de stand in rust en bij houdingsverandering, hypertrofie van halsspieren en palpatie van hypertone spieren. Probleem hierbij is dat de nek meer spieren bevat dan vrijheidsgraden van beweging. Bij normalen kan het patroon van spieraanspanning niet worden voorspeld door de stand van het hoofd. Er wordt vooral gelet op een aantal spieren die vaak aangedaan zijn en ook goed toegankelijk zijn voor eventuele injectie. Hoewel de stand van het hoofd door 26 spierparen wordt bepaald, zijn vooral toegankelijk voor injectie de volgende spieren; m.sternocleidomastoideus, m.splenius capitis, m.trapezius, m.semispinalis, , m. levator scapulae, m.scalenus complex en de diepe m.post-vertrebralis of diepe paravertebrale spieren. Aan de hand van een dergelijke klinische analyse kan bij de meeste patiënten een plan voor de te injecteren spieren worden opgesteld. Erg belangrijk is om te letten op het verschil in hoofd deviatie tussen staan, zitten en liggen, omdat hierbij verschillende patronen kunnen ontstaan. Sommige dystone spieren worden pas actief in liggende of staande houding.
De stand afwijkingen van het hoofd en nek zijn bij cervicale dystonie (CD) of spasmodische torticollis onder te verdelen naar de overheersende vector in de maximaal afwijkende stand naar rotatoire torticollis, laterocollis, retrocollis, antecollis en translatie in het sagitale vlak. Combinatie van vectoren in één patiënt is mogelijk. De mate van voorkomen varieert in verschillende studies. Meest frequent is het overwegend rotatoire type (50%), bij 10-15 % is er ook sprake van een hevige tremor en bij 10-15% een complexe wisselende torticollis.
Waarschijnlijk is het patroon van activatie bij de meeste patiënten in werkelijkheid veel complexer. Eén enkelvoudige dystone vector voor de deviatie komt voor bij 45-89 % van CD, een aanzienlijk deel van de patiënten hebben een complexer beeld met een deviatie volgens multidimensionele vectoren.

Velen menen dat een EMG analyse van te voren of het meten van het naald EMG tijdens de injectie tot een betere selectie van dystone spieren leidt. Het registreren van meerdere kanalen naald-EMG of eventueel oppervlakte-EMG, kan voor het identificeren van dystone spieren informatief zijn. Als tegelijkertijd homologe spierparen worden geregistreerd kan nagegaan worden of er een uni-of bilaterale dystone activatie van de spier is. Ook kan zo de synergie tussen agonist en antagonist beoordeeld worden. Bij torticollis wordt vaak een pathologische co-contractie gezien van de antagonist. Meestal is de dystone spier bij contralaterale beweging pathologisch is door een gebrek aan reciproke inhibitie. Vaak wordt echter in de antagonist van de dystone houding ook dystone EMG activiteit gezien.

Relatief veel voorkomende patronen met behandelschema's zijn in tekstboeken terug te vinden (Zie pag 181, van het handboek van Moore & Naumann). Hieronder het schema dat in ons ziekenhuis gebruikt wordt.

In een groot aantal open en gecontroleerde studies is het sterke therapeutisch effect van BtA injecties bij CD aangetoond. Sommige grote series melden een sterke verbetering van houding en functie bij meer dan 90% van de patiënten. Opvallend genoeg reageren de begeleidende nekpijnklachten die vaak bij CD voorkomen ook sterk en snel op BtA injecties (bij 93%). Ervaringsfeit is dat patiënten met CD die frequent migraine hebben of chronische hoofdpijn veelal ook veel minder hoofdpijn klachten hebben in de maanden na de BtA injecties. Dit is recent in een open label studie bevestigd. Meest voorkomende bijwerkingen van BtA injecties zijn pijn, spierzwakte van de schouder en het meest hinderlijk: dysfagie (bij 14%). Begin van een therapeutisch effect ontstaat gemiddeld 1-2 weken na injectie, met een duur van maximaal effect van 12-18 weken. In de praktijk hebben de meeste patiënten na 3 maanden een herhalingsbehandeling nodig. Er blijkt uit de literatuur een trend die aangeeft dat Dysport gemiddeld een langere werkingsduur heeft, aan de andere kant worden bij Dysport ook gemiddeld iets meer bijwerkingen gemeld dan bij Botox. Voor BtA therapie bij CD blijkt er een dosisafhankelijk effect, hoe hoger de dosis hoe sterker de verbetering, maar de kans op bijwerkingen neemt ook toe. Gemiddelde gebruikte doseringen uit verschillende trials in de literatuur zijn voor Botox 188MU (range 50 tot 280U) en voor Dysport 577 MU (250 tot 1000MU). De consensus in Nederland is dat het EMG bij de toediening van BtA is voor CD tot betere lokalisatie van de dystone spieren leidt en derhalve tot betere resultaten leidt. In Nederland zijn de gebruikte doseringen hierdoor waarschijnlijk lager dan in de VS, in onze kliniek is voor CD gebruikelijk 75-175 MU Botox. Studies met vergelijkingen tussen klinisch onderzoek door ervaren onderzoekers en naald EMG analyse lieten zien dat het EMG een groot aantal spieren als dystoon kan detecteren die klinisch niet dystoon zijn (40%-65 %) en dat andersom klinisch dystone spieren volgens het EMG soms juist rustig zijn (25-27%). Het EMG is vooral van belang bij wat dieper gelegen spieren zoals het m. scalenus complex, de m. semispinalis en m. splenius die bij iets adipeuzere patiënten niet altijd goed te palperen zijn. Bovendien kunnen te behandelen spieren bij follow up behandeling inmiddels door BtA atrofisch geworden zijn en hierdoor moeilijk door palpatie te lokaliseren. In een EMG studie van Speelman et al. bleek dat injecties op grond van klinische palpatie alleen in 17 % van de injecties de targetspier misten. Bij injecties van halsspieren lateraal of aan de voorzijde geeft exacte lokalisatie via het EMG ook minder kans op diffusie naar de slikspieren, vooral injecties in de m.sternocleidomastoideus worden geassocieerd met kans op ontstaan van dysfagie, deze spier kan het beste in het bovenste 3e deel worden aangeprikt.. Daarnaast worden er met EMG in dystone halsspieren per spier verspreid vleksgewijs rustige en dystone partijen gevonden, de spieren zijn niet uniform dystoon. Met het EMG kan de injectie gericht worden op de dystone gedeeltes. Er zijn aanwijzingen dat de uitkomst van CD dystonie beter is indien Botuline op meerdere plaatsen in een spier wordt geïnjecteerd, dit geldt vooral voor grote spieren. Verder geeft multi-point injectie minder kans op diffusie buiten de spier dan single-point injectie. Er zijn dus sterke aanwijzingen dat gebruik van EMG bij injectie tot betere resultaten leidt. Keerzijde is dat injectie onder EMG iets langer duurt en voor de patiënt onaangenamer is.
Voor de toediening BtA zijn er commercieel verkrijgbare injectienaalden die uitgevoerd zijn als een disposable monopolaire teflon coated EMG naald. De dikte van de naald varieert van 24 tot 30 G. De allerdunste maat is weinig pijnlijk en ook goed geschikt voor toediening in facialis spieren.
Een zeer klein deel ( < 4% ) van de patiënten reageert vanaf de eerste BtA injecties niet op behandeling. We spreken dan van primaire non-responders. Oorzaken hiervoor kunnen zijn een andere etiologie voor torticollis dan dystonie zoals post-traumatische of orthopedische torticollis of congenitale fibrose van spieren. Bepaalde vormen van CD zoals anterocollis zijn minder toegankelijk voor BtA injecties. Mogelijk is er soms bij patiënten sprake van een primaire immuno-resistentie, dit is echter nooit aangetoond.
Sommige patiënten gaan in de loop van de tijd onvoldoende reageren na initieel succesvolle BtA injecties. We spreken dan van secundaire non-responders. Oorzaak hiervoor kan zijn een verkeerde injectietechniek met onjuiste lokalisatie van de injecties. Een andere factor bij verminderde respons kan zijn dat in de loop van de tijd het spierpatroon bij dystonie zich wijzigt. Voorts is gebleken dat patiënten met cervicale dystonie in tegenstelling tot gezonden tijdens een constante positie van de nek soms spontane veranderingen in spierpatroon te hebben. Het zou dus kunnen dat bij BtA injectie niet alle actieve spieren worden geïnjecteerd indien het EMG te kortdurend wordt geregistreerd.
Een klein deel van patiënten met CD (~5%) ontwikkelt in de loop van de tijd een immuno-resistentie tegen BtA op grond van neutraliserende antilichamen. Immuno-resistentie is aantoonbaar met een dieronvriendelijke Mouse Protection Assay, die in ons land niet gebruikt wordt. Praktischer zijn een aantal klinische functietests. Bij verdenking op resistentie kan een proefdosis BtA in de m. frontalis of m. extensor digitorum brevis worden geïnjecteerd. Een naald-EMG van de ingespoten spier kan de werkzaamheid van Botuline vaststellen; Botuline geeft denervatieactiviteit na 3 weken. De spieractiepotentiaal na zenuwstimulatie van de m. extensor digitorum brevis die, 1-2 dagen na injectie van 10 IE Botox, bij een normale gevoeligheid voor Botuline met 70-90% daalt, kan ook uitsluitsel geven. Informatief kan ook zijn de unilateral brow test (UBI) waarbij na injectie van BtA in de rechter wenkbrauw (m. corrugator/procerus) de immuno-resistente patiënt bilateraal kan blijven fronsen, terwijl de BtA responsieve patiënt asymmetrisch slechts met de linker wenkbrauw fronst. Indien immuno-resistentie is vastgesteld zijn er de volgende mogelijkheden. Na staken van BtA injecties voor een langere tijd (gemiddeld 30 maanden) kan een deel van de patiënten weer gevoelig kan worden voor BtA. Ook kan bij sommige patiënten met partiële resistentie de BtA de dosering veilig in sterk mate kan worden verhoogd (tot 1500 MU Dysport per spier) om zo enige klinisch resultaat te bereiken. Vooralsnog lijkt dit een onpraktische en erg dure methode. De meeste patiënten met immuno-resistentie voor Botox zijn ook kruisresistent voor Dysport en vice versa, het heeft dus geen zin om van merk te switchen. Zinvoller zou het zijn om een poging te wagen met het beschikbare Botuline B (Myobloc) Patiënten resistent voor BtA blijken echter veelal ook snel resistent te worden voor het type B. Ook in onze ervaring geeft Myobloc bij BtA resistente patiënten weinig resultaat. Om resistentie te voorkomen wordt aanbevolen niet met kortere tussenpozen dan 2,5 tot 3 maanden te injecteren en om de dosis zo laag mogelijk te houden: interval en dosis zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van immuniteit. Opvallend is dat de BtA resistentie meestal al vrij snel na gemiddeld 5 behandelingen optreedt. Na langere tijd, na 14 injectiesessies debuteert echter haast nooit meer een resistentie. Bij een langdurige goede respons op BtA is men dus "veilig" voort immuno-resistentie.

Terug naar boven

Schrijfkramp De uitbreiding van de dystonie kan bij schrijfkramp goed beoordeeld worden door klinische observatie tijdens schrijven, ook tijdens gebruik van de contralaterale asymptomatische hand. Voor moeilijke gevallen kan polygrafie van naald EMG van diverse onderarmspieren aanvullende informatie geven. De registratie en beoordeling hiervan lijkt vooral voorbehouden aan gespecialiseerde centra. De dosering van de Botuline bij schrijfkramp is kritiek; in de aangedane spieren kan makkelijk een overdosering optreden. Naburige spieren die niet behandeld behoeven te worden, kunnen ook paretisch worden, hetzij door foutieve injectie, hetzij door diffusie naar de omgeving. Dergelijke bijwerkingen kunnen bij schrijfkramp soms nog wel acceptabel zijn, maar bij dystonie bij musici is dit erg belemmerend voor het functioneren. Gezien de complexe anatomie en de grote kans op ongewenste parese van goed werkende spieren is bij schrijfkramp EMG lokalisatie van onderarm spieren altijd een vereiste. Het is echter gebleken dat lokalisatie via naald EMG alleen niet voldoende betrouwbaar is voor kleine spieren, omdat dystone patiënten moeilijk selectief individuele fascikels kunnen aanspannen. Voor een nauwkeurige toediening in individuele fascikels van vingerbuigers of -strekkers is, de methode met elektrostimulatie via de EMG naaldpunt te prefereren. Zo kan gezocht worden tot een twitch van de betoogde spier wordt gezien. Deze procedure vergt enige vaardigheid en veel tijd. Vaak aangedane spieren zijn de m. flexor pollicus longus en de m. extensor digitorum communis. Deze laatstgenoemde spier is erg gevoelig voor Botuline waardoor al bij lage doses Botuline langdurige paresen kunnen ontstaan. Ook bij gebruik van EMG lokalisatie heeft ongeveer 60 % van de met Botuline behandelde patiënten parese van andere spieren dan waar de injecties op gericht waren. Waarschijnlijk komt dit door diffusie van Botuline naar nabij gelegen spieren. Hierbij worden de volgende patronen veel gezien: parese van fascikels van de m. flexor digitorum profundus na injectie van de m. flexor digitorum superficialis en van de m. extensor digitorum communis na injectie van de m. extensor carpi radialis. Botuline injecties voor dystonie bij musici geven een verbetering bij 49-57% van de behandelde patiënten maar de bijwerkingen in de vorm van ongewenste spierzwakte of controle kunnen zeer hinderlijk zijn voor het bespelen van het instrument. Mogelijk zijn BtA injecties vooral geschikt voor musici die een instrument bespelen waarbij de controle voor laterale vingerbewegingen in de aangedane hand minder belangrijk is zoals bij houten blaasinstrumenten, de rechterhand bij de gitaar en sommige keyboards.  Terug naar boven

Literatuur
-Cervical dystonia and botulinum treatment: is electromyographic guidance necessary? Speelman JD, Brans JW. Movement Disorders 1995: 10; 802

-In vivo analysis of end-plate noise of human extensor digitorum brevis muscles after intramuscullary injected botulinum toxin type A. Putten, van MJAM, Padberg M, Tavy DLJ. Muscle & Nerve 2002: 26; 784-790.

-Handbook of Botulinum Toxin treatment. Eds: Moore P, Naumann M. Blackwell Science 2003 2nd edition.

-Treatment of Cervical Dystonia with Botulinum Toxin. Jankovic J. Movement Disorders 2004: 8; S1109-115

-Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira JJ, Coelho M, Moore P, Sampaio C. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD003633.

-Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira JJ, Coelho M, Moore P, Sampaio C. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD004900.

Terug naar boven