B. ter Meulen
A. van der Zwart

Inleiding
Multipele Sclerose (MS) is een inflammatoire witte stofziekte met een prevalentie van 1 op 1000 bij jong volwassenen. Ongeveer 50 % heeft binnen 15 jaar hulp nodig bij lopen. Het klinisch beloop is onder te verdelen in:

• relapsing-remitting MS vorm (RR-MS): 80% van alle gevallen waarvan 60-70% secundair progressief
• primair progessief MS vorm (PP-MS): 20 % van alle gevallen

Dit protocol bestaat uit 2 onderdelen: 1. diagnostiek; 2. behandeling.

Terug naar boven

1. Diagnostiek

Ongeveer 90% van de patiënten met MS manifesteert zich met geïsoleerde neurologische uitval1, bijvoorbeeld: neuritis optica, myelitis transversa, uitval van de hersenstam of het cerebellum. Dergelijke uitval ontwikkelt zich niet altijd tot MS, hetgeen problemen meebrengt voor de diagnostiek. Met de McDonald criteria2 voor relapsing-remitting MS (RR-MS) kan de diagnose in een vroeger stadium gesteld worden, ook zonder een tweede episode van neurologische uitval. De MRI speelt hierbij een belangrijke rol. Deze criteria hebben een hoge sensitiviteit (74-83%), specificiteit (83-86%) en een positief voorspellende waarde van ca. 75% voor het stellen van de diagnose MS binnen 3 jaar, bij patiënten die zich presenteren met geïsoleerde uitval1,3. De criteria staan vermeld in tabel 1. Voor primair progressie MS gelden aparte criteria4. Deze staan genoemd in bijlage1.

Tabel 1: Mc Donald criteria voor RR-MS
Klinische Episodes	Aantal lokalisaties bij neurol. ond.	Additionele vereisten1
2 of meer	2 of meer	Geen: klinisch beeld voldoet
2 of meer	1	Disseminatie in plaats middels MRI of positieve liquor met 2 of meer MRI afwijkingen of volgende exacerbatie met nieuwe lokalisatie
1	2 of meer	Disseminatie in tijd door MRI of volgende exacerbatie
1	1	Disseminatie in plaats door MRI afwijkingen of positieve liquor met 2 of meer MRI afwijkingen Disseminatie in tijd middels MRI of volgende exacerbatie.
1MRI criteria: zie B.

Terug naar boven

A Klinische criteria

A. 1. Algemeen

De diagnose MS is gebaseerd op spreiding in tijd en plaats:

• Een episode wordt gedefinieerd als neurologische uitval (geobjectiveerd d.m.v. onderzoek) > 24 uur.
• Tussen de eerste en tweede periode moet minimaal 1 maand zitten.
• Herhaaldelijke episoden met dezelfde neurologische uitval worden als een episode beschouwd.
• Bij neurologisch onderzoek zijn er aanwijzingen voor minimaal 2 lesies van het CZS.
• Dubbelzijdige neuritis optica of het betrokken raken van een tweede oog < 15 dagen wordt als 1 lesie beschouwd.
• Bij progressieve neurologische uitval langer dan 1 jaar en zonder relapses, dient de diagnose PPMS te worden overwogen (zie bijlage 1).
  

Terug naar boven

A.2. Typische Presentaties

Neuritis Optica

• Anamnese: visusdaling (centraal scotoom) met subacuut begin; bij 90% van de patiënten is er sprake van pijn rondom het oog, die verergert bij oogbewegingen5.
• Neurologisch onderzoek: relatief afferent pupildefect (RAPD), verminderd kleurenzien (Ishihara kleurenkaart) en evt. gezichtsvelddefect. Bij fundoscopie heeft 36-58 % van de patiënten papiloedeem. Bij de rest is de papil normaal (neuritis retrobulbaris)6.
• Factoren die pleiten tegen een (eerste) neuritis optica: evidente papilatrofie, bloeding in de papil, bilaterale visusdaling, ernstige uitval tot het niet meer waarnemen van licht,  persisterende pijn > 2 weken, nog geen herstel na 3 weken.
• Differentiaal diagnose: ischemie n. opticus, sarcoidose, IIH, vasculitis, chronic relapsing inflammatory optic neuropathy (CRION) , neuroretinitis, neuromyelitis optica (Devic), ADEM, Leber, schildklieraandoeningen (oa m. Graves), oculaire oorzaken (retinopathieën).
• De kans op MS loopt op tot 75 %, indien er positieve MRI en/of liquor bevindingen zijn 7,8,9
  

Terug naar boven

Myelitis Transversa

• Anamnese: diffuse pijn in rug of nek; ascenderende sensibele verschijnselen, motore uitval, blaas- en sfincterstoornissen; beloop: uren tot dagen; bij 40 % van de patiënten is er een dieptepunt < 24 uur 10,11.
• Neurologische onderzoek: over het algemeen is er een sensibel niveau.
• De kans op het ontwikkelen van MS is groter wanneer de uitval asymmetrisch is, sensibele verschijnselenop de voorgrond staan, geen nek- of rugpijn, geen antecedente infectie.
• Differentiaal diagnose: myelumcompressie (extra- of intradurale tumor, abces) myelumischemie, spinale tumor, neuromyelitis optica, ADEM, virale myelitis, vasculitis, paraneoplastisch.

A.3. Red Flags
Atypische presentaties en bevindingen bij aanvullend onderzoek staan genoemd in bijlage 2.

Terug naar boven

B. Aanvullend Onderzoek

B. 1. MRI

MRI criteria voor spreiding in plaats (Barkhof Criteria)12

• Een lesie aankleurend met gadolineum of 9 T2 hyperintense lesies
• Minimaal 1 infratentoriele lesie
• Minimaal 1 juxtacorticale lesies
• Minimaal 3 periventriculaire lesies

De MRI voldoet minimaal aan 3 van de 4 criteria. Lesies in het myelum kunnen als substituut dienen voor lesies in de hersenen.

MRI criteria voor spreiding in tijd:

2 mogelijkheden:

1.MRI >3 maanden na de eerste symptomen: een lesie aankleurend met gadolineum is voldoende om spreiding in plaats aan te tonen (mits het niet de lokalisatie betreft van de oorspronkelijke neurologische uitval). Is er geen aankleurende lesie dan de scan na 3 maanden herhalen. Indien er een aankleurende of nieuwe T2-hyperintense lesie is, voldoet de MRI aan de criteria voor spreiding in tijd.

2. MRI< 3 maanden na de eerste symptomen: MRI herhalen, 3 maanden na begin symptomen. Als er dan een aankleurende of nieuwe T2-hyperintense lesie is, voldoet de MRI aan de criteria voor spreiding in tijd.

Terug naar boven

B.2. Liquor
Positieve liquor: oligoclonale banden die niet in het bloed voorkomen of verhoogde IgG index en een pleiocytose < 50 cellen/ mm3.

B.3. VEP

Positieve VEP: afwezige P100 of verlengde P100 kunnen.  Een ERG kan differentieren bij een afwijkende VEP tussen een zenuwaandoening of een maculastoornis. Patroon ERG normaal bij neuritis en afwijkend bij maculaprobleem.

2. Behandeling

Er zijn twee vormen van behandeling: immunomodulerende behandeling en symptomatische behandeling.

A Immunomodulerende Behandeling

Exacerbaties worden behandeld met methylprednisolon (mp). Meerdere studies hebben een gunstig effect aangetoond op de duur en de ernst13. Het meest gebruikte schema is: 3 dagen 1000 mg  mp i.v. Een alternatief is mp 500 mg/5 dagen. Het is niet aangetoond dat mp effectief is bij neuritis optica. Advies is alleen te behandelen in geval van zeer ernstig visusverlies of in geval van reeds bestaand visusverlies in het andere oog. PM: voorafgaand aan de kuur wordt pamidronaat (APD) 90 mg i.v. in 2 uur gegeven.

Interferon-beta is bewezen effectief bij de behandeling van MS14. Er zijn 3 preparaten op de markt, zie tabel 2. Interferon zorgt voor een afname van het aantal exacerbaties met ongeveer 30 %.  Vanwege de eenmalige toediening is R/avonex het meest gebruikvriendelijk. R/rebif en R/betaferon zijn mogelijk effectiever vanwege de hogere dosis interferon die wekelijks wordt toegediend. Hard bewijs hiervoor ontbreekt overigens.
Een alternatief is R/copaxone. Een RCT toonde een reductie van het aantal exacerbaties aan met ongeveer 30 % gedurende 2 jaar15.Bij patiënten met contra-indicaties voor interferon, zoals depressie of epilepsie, kan in eerste instantie voor copaxone worden gekozen.

Immunomodulerende therapie is met name aangewezen bij patiënten met actieve RR-MS (= 2 of meer exacerbaties in 2 jaar). Bij patiënten met zeer lage ziekteactiviteit is het behandeleffect gering en kan worden afgezien van behandeling. Advies is geen interferonen of copaxone meer te starten bij het ontbreken van exacerbaties en ernstige invaliditeit (EDDS >6.5, zie bijlage 316). Behandeling met interferon bij PP MS is waarschijnlijk niet effectief17.

Bij ernstige progressie (EDSS 1 pt omhoog, <18 maanden) ondanks mp en interferonen is mitoxantrone te overwegen. Gezien de forse bijwerkingen (cardiotoxiciteit, amenorroe, leukopenie) is behandeling enkel in bijzondere gevallen geïndiceerd. Het advies is dit te overleggen met een MS-centrum (Erasmus-MC, VUMC).

Recente studies hebben tevens effect van natalizumab (R/tysabri) aangetoond18. Dit middel is geindiceerd als enkelvoudige behandeling bij RR-MS bij patiënten met snelle progressie ondanks interferon of patiënten met zich snel ontwikkelende RR-MS. De Afdeling Neurologie van het Hagaziekenhuis gaat het komende jaar 12 patiënten met natalizumab behandelen. Deze restrictie maakt dat voorschrijven van dit middel met één van de neurologen wordt overlegd. Voor uitgebreide informatie zie bijlage 4.

Terug naar boven

Tabel 2: immunomodulerende behandeling
Merknaam	Generieke naam	keerdosis	schema
Rebif	Interferon beta-1a	22 of 44 ug	3x/week sc
Avonex	Interferon beta-1a	30 ug	1x/week im
Betaferon	Interferon beta-1b	0.25 mg	om de dag sc
Copaxone	Glatirameer acetaat	20 mg	dagelijks sc

Bijwerkingen:

Interferonen
*huidreakties op de injectieplaatsen; behandeling: hydrocortisonzalf 1%
*behandeling met interferonen kan gepaard gaan met griepachtige verschijnselen (koorts, hoofdpijn, spierpijn); dit begint 3-6 uur na injectie en vermindert binnen <48 uur. Dit fenomeen verdwijnt meestal binnen 3 maanden; behandeling: paracetamol 1000 of brufen 400 mg 3 uur voor injectie, en nogmaals 3 uur na injectie. Na 6 weken geleidelijk uitsluipen.
*andere bijwerkingen: depressie, gestoorde cyclus, initiële verslechtering neurologisch beeld.

R/copaxone
*systemische reaktie met gespannen gevoel op de borst, hartkloppingen, dyspnoe, angst; verdwijnt meestal < 30 minuten.

R/tysabri
*met name moet men bedacht op progressieve multifocale leukoenfalopathy (PML). In tegenstelling tot een MS-relapse, verloopt de neurologische uitval bij PML subacuut. Typisch zijn corticale visusstoornissen en gedragsstoornissen. De MRI laat lesies zien die atypisch zijn voor MS. De liquor kan worden gescreend op aanwezigheid van het JC-virus (PCR;analyse Afd. Virologie Erasmus-MC of UMC-Utrecht).

Terug naar boven

B. Symptomatische Behandeling

Tabel 3: symptomatische behandelingen
Symptoom	behandeling	dosering
vermoeidheid	amantidine modafanil	100 mg, 1-2dd 100 mg, 1-2dd
spasticiteit	baclofen tizanidine	start: 5 mg, 2dd, ophogen tot 40-120 mg/d start: 2 mg, 3dd, ophogen tot 24-36 mg/d
pijn	amitryptilline carbamazepine pregabaline gabapentine	start: 10 mg 1 dd, ophogen tot 50-100mg/d start: 50 mg 3dd, ophogen tot 400mg 3dd start: 50mg 3dd, ophogen tot 600mg 3dd  start: 300 mg 1dd, ophogen tot 600mg 3dd
mictiestoornissen	tolterodine oxybutinine	4 mg 1dd of 2mg 2dd 2,5mg 3dd
erectiestoornissen	sildenafil tadalafanil	50 mg, 1zn 1 uur voor coïtus 10 mg, 1zn 30 min-12 uur voor coïtus
tremor	propranolol primidon	start: 40 mg, 2dd, ophogen >160 mg/d start: 125 mg, 2dd, ophogen tot 1500mg /d

Cannabis (werkzame component: THC) is effectief tegen pijn en spasticiteit. Cannabis kan na verdamping als inhalatie of als thee worden gebruikt. Het advies is in een lage dosering te beginnen: via een verdamper 1-2 maal per dag enkele trekjes inhaleren, voor thee in 1 gram in 1 liter gedurende 15 minuten in kokend water laten trekken en zeven voor gebruik. Voor meer literatuur hierover, wordt verwezen naar Kleyweg, 2004 19.

Terug naar boven

Literatuur

• Dalton CM, Brex PA, Miszkiel KA et al. Application of the new McDonald criteria to patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2002;52(1):47-53.
• McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis.
  Ann Neurol. 2001;50(1):121-7.
• Tintore M, Rovira A, Rio J, et al New diagnostic criteria for multiple sclerosis: application in first demyelinating episode. Neurology. 2003;60(1):27-30.
• Thompson AJ, Montalban X, Barkhof F et al.Diagnostic criteria for primary progressive multiple sclerosis: a position paper.Ann Neurol. 2000;47(6):831-5.
• Van der Worp HB, van Gijn J, Plant GT.  Behandeling van neuritis optica. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004 10;148:61-5.
• Hickman SJ, Dalton CM, Miller DH, Plant GT.  Management of acute optic neuritis.
  Lancet. 2002 14;360(9349):1953-62
• Rizzo JF 3rd, Lessell S.  Risk of developing multiple sclerosis after uncomplicated optic neuritis: a long-term prospective study. Neurology. 1988;38(2):185-90.
• Francis DA, Compston DA, Batchelor JR et al. A reassessment of the risk of multiple sclerosis developing in patients with optic neuritis after extended follow-up.
  J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1987;50(6):758-65.
• Ghezzi A, Martinelli V, Torri V et al.  Long-term follow-up of isolated optic neuritis: the risk of developing multiple sclerosis, its outcome, and the prognostic role of paraclinical tests.J Neurol. 1999;246(9):770-5.
• Transverse Myelitis Consortium Working Group. Proposed diagnostic criteria and nosology of acute transverse myelitis.Neurology. 2002 27;59:499-505.
• De Seze J, Stojkovic T, Breteau G, et al. Acute myelopathies: Clinical, laboratory and outcome profiles in 79 cases. Brain. 2001;124(Pt 8):1509-21
• Barkhof F, Filippi M, Miller DH, et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120:2059–2069
• Andersson PB, Goodkin DE. Glucocorticosteroid therapy for multiple sclerosis: a critical review. J Neurol Sci. 1998 18;160:16-25.
• Filippini G, Munari L, Incorvaia B, et al.  Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet. 2003 15;361(9357):545-52.
• Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group.
  Neurology. 1995;45(7):1268-76.
• Kurtzke, JE Rating neurologic impairment in multiple sclerose. An expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33:1444-1452. 
• Leary SM, Miller DH, Stevenson VL et al. Interferon beta-1a in primary progressive MS: an exploratory, randomized, controlled trial. Neurology. 2003 Jan 14;60(1):44-51
• Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9):899-910.
• Kleyweg RP. Multipele Sclerose: symptomatische behandelingen. Biemond-syllabus 2004