1. Inleiding
Aandoeningen van de neuromusculaire overgang geven wisselende spierzwakte (mysathenie).
Een deel van deze aandoeningen is auto-immuun gemedieerd; tevens bestaan er enkele zeldzame congenitale syndromen. De  auto-immuun gemedieerde myasthenieen zijn ingedeeld in post-synaptische syndromen zoals Myasthenia Gravis (MG), of pre-synaptische syndromen zoals Lambert-Eaton (LEMS).
De oorzaak bij MG is een blokkade van de acetylcholine (ACh)-receptoren door (IgG) anti-lichamen; hierdoor ontstaat een relatief tekort aan ACh-receptoren en dientengevolge spierzwakte. ACh is een neurotransmitter die stimulerend werkt op de post-synaptische  spiervezelmembraan; het zorgt voor activatie van spiervezels en daardoor voor spiercontractie. MUSK (muscle specific kinase)  speelt een belangrijke rol in regulatie en onderhoud van functie van de Ach-receptor. De blokkade van de ACh-receptoren bij MG verschilt per spier; dit verklaart de wisseling van het klinisch beeld. Bij het ontstaan van het auto-immuun proces speelt de thymus waarschijnlijk een belangrijke rol; 15% van de patiënten heeft een thymoom, (waarvan 10% een maligne variant), bij 50% is er sprake van thymushyperplasie. Patiënten met een thymoom hebben meestal de gegeneraliseerde vorm van MG.
20-25% komt vroeg of laat in remissie.

Prevalentie	5-10: 100.000
Incidentie	6: 1.000.000/jaar
Leeftijdspieken	20-30 jr vrouwen>mannen 60-75 jr mannen>vrouwen

Terug naar boven

2. Klinische verschijnselen
Wisselende spierzwakte en vermoeidheid van de skeletspieren staan op de voorgrond. De zwakte verbetert na rust ( binnen een kwartier) en neemt toe bij inspanning; meestal is er een duidelijk dagritme met toename in de loop van de dag. Oogsymptomen treden vaak vroeg in het beloop op;  in 15% blijft de aandoening beperkt tot de oogspieren (oculaire vorm). Bij de gegeneraliseerde vorm zijn ook de spieren van armen, benen en romp (soms inclusief de ademhalingsspieren) aangedaan. Sommige patiënten met MG hebben geen oogsymptomen. Langzame wisselingen in het klinisch beeld zijn een weerslag van de (auto-) immuunstatus van de patiënt (beloop in weken- maanden).
De symptomen beginnen vaak geleidelijk, maar kunnen subacuut optreden. Bij een verlengde apnoe na narcose moet ook aan MG gedacht worden. Exacerbaties kunnen voorkomen als gevolg van emoties, zwangerschap, infectie, operatie, hitte en bepaalde medicijnen (zie paragraaf 8). In een enkel geval wordt MG geluxeerd door gebruik van medicatie (bijv. penicillamine).

Oculaire vorm
Diplopie en ptosis.
Diplopie is vaak intermitterend aanwezig, als gevolg van spierzwakte van een of meer uitwendige oogspieren, geinnerveerd door verschillende hersenzenuwen. Ptosis is vaak wisselend aanwezig en asymmetrisch, en wordt gezien als pathognomisch voor MG. Beiden verergeren vaak bij fel licht. Pseudo–internucleaire opthalmoplegie, oscillerende bewegingen van de oogbol en blepharospasme worden ook gezien.
Overgang naar gegeneraliseerde vorm treedt meestal op binnen 3 jaar na ontstaan klachten.

Gegeneraliseerde vorm
Aangezichts- en bulbaire (slik- en spraak) spieren zijn vaak aangedaan. Klinisch geeft dit dysarthrie, dysfagie, verticale lach, dysmasesie.
(Proximale) spieren armen en benen, rompspieren, nekextensoren.
Indien de ademhalingsspieren meedoen kunnen ventilatoire problemen ontstaan waardoor de patiënt beademd moet worden (myasthene crisis).

Definitie Myasthene/Cholinerge crise:

• (Sub) acute verslechtering van de MG waardoor kunstmatige ventilatie noodzakelijk is
• Gevolg van relatief tekort Ach/ relatief overschot AChR (cholinerge crise, iatrogeen
  

Terug naar boven

3. Diagnose

3.1 Lichamelijk onderzoek
Het onderzoek van de spierkracht kan normaal zijn; symptomen worden soms pas duidelijk na provocatie:

Provocatie-testen:

• Oogbewegingen: blikken in 6 richtingen gedurende 30 seconden volhouden:  toename diplopie
• Ptosis: - 30º naar lateraal kijken geeft toename ptosis
• ogen sluiten en na 2 minuten openen geeft afname ptosis
• ijsklontje op ooglid geeft afname ptosis
• Armen: Gedurende enkele minuten de armen gestrekt houden, handpalmen naar boven. Noteer het tijdstip waarop de armen zakken.
• Benen:         -  > 1 minuut een been geheven houden i n hoek van 90º

                   -  Opkomen uit hurkzit, 20x (10x/opstaan uit stoel bij ouderen)

• Nekmusculatuur: in liggende houding 1 minuut of twintig keer het hoofd heffen tegen weerstand in
• Hardop laten tellen van 100-200/voorlezen. De spraak bij MG wordt nasaal en het stemgeluid zwakt af.
• Kauwmusculatuur: 100x kaken snel en repetitief sluiten met hoorbare klikken
• M. orbicularis oculi: ogen dicht knijpen en tegen weerstand ogen openen
• M. orbicularis oris: mond tuiten, fluiten, vasthouden van opgeblazen wangen
• Tongmusculatuur: tong uitsteken, tongprofiel in wang maken
• Ademhalingsfrequentie, piekflowmeting/vitale capaciteit meten, na herhaaldelijk testen!

Terug naar boven

Denk aan myasthene crise bij:

• Snelle fluctuatie symptomen
• Snel progressieve spierzwakte
• Verhoogde behoefte aan cholinesterase-remmers
• Progressieve bulbaire klachten
• Infecties, met name luchtweginfecties
• Zwakte nekextensoren
• Verhoogde ademfrequentie, dyspnoe, gebruik hulpademhalingsspieren
• Oppervlakkige of paradoxale ademhaling
• Hypoventilatie, hypercapnie waardoor
• Slaperigheid

Denk aan cholinerge crise bij:

• Gastro-intestinale ontregeling (buikkrampen, diarree)
• Speekselvloed
• Zweten
• Miosis
• Onrust, agitatie, verwardheid
• Tachycardie
• Fasciculaties van het gelaat
• Spierzwakte staat minder op de voorgrond
  

Terug naar boven

3.2 Aanvullende diagnostiek

Laboratorium

Bepaal de acetylcholinereceptor-antilichamen in perifeer bloed.
De test is in 50% van de gevallen van oculaire myasthenie positief. Bij gegeneraliseerde vormen van MG met thymoom is de test in 100% van de gevallen positief, en zonder thymoom in 95%.  Een negatieve test sluit de diagnose thymoom uit.
De specificiteit is >99%, dus indien de antilichamen aantoonbaar zijn (met een concentratie > 1nm/l) is de diagnose rond en is er geen aanvullende diagnostiek nodig bij een typisch klinisch beeld.
Eventueel kunnen nog antilichamen tegen dwarsgestreept spierweefsel bepaald worden (additioneel; dit zegt iets over de kans op een thymoom, deze is verhoogd indien positief. Sensitiviteit 84%).
Eventueel kunnen de MUSK-antilichamen bepaald worden (muscle specific kinase), namelijk indien de acetylcholinereceptor-antilichamen negatief zijn en er klinisch sprake is van een gegeneraliseerde vorm van MG. Indien puur oculaire myasthenie, langer dan 3 jaar bestaand, geen anti-MUSK of LEMS antilichamen aanvragen.

Electromyografisch onderzoek

• Repetitieve zenuwstimulatie: Kan hulp bieden indien neostygminetest of antilichaam-bepaling negatief is. Repetitieve submaximale stimulatie met frequentie van 3 Hz van de perifere zenuw. Bij MG neemt de middels oppervlakte-electroden gemeten compound muscle potential (CMAP) af met>15% (decrementie). Sensitiviteit 32-89% (gegeneraliseerde MG)/ 4-50% (oculaire MG), specificiteit 90%.
• Single fiber EMG (i.o.m de KNF):  detectie van vertraging of uitblijven respons in meerdere spiervezels die door takken van een zenuwvezel geinnerveerd worden na neuronale stimulus (jitter of mean consecutive difference). Bij oculaire myasthenie single fiber EMG van de m. orbicularis oculi of m. frontalis. Sensitiviteit 84-100% (gegeneraliseerde MG)/ 100% (oculaire MG), specificiteit lager.

Terug naar boven

Neostygmine-test

Toedienen van cholinesterase-remmers als diagnosticum. Alleen zinvol als er een goede zichtbare parameter is (oogspierparese of ptosis). Sensitiviteit 85% (gegeneraliseerde MG)-60% (oculaire MG)

Indicaties:

• Oculaire MG of atypische/seroneagtieve MG
• Ter differentiatie verschillende vromen van congenitale myasthenie
• Indien snelle spreekkamerdiagnostiek nodig is

Contraindicaties cholinesterase-remmers: ernstig asthma, COPD, cardiale ritmestoornissen.

Uitvoering: klinische opname; patiënt aan de monitor bewaken. Venflon inbrengen. Atropine 0,25mg iv gereed hebben in verband met mogelijk bradycardie.
( Zie voor bijwerkingen neostygmine 4.1.A)
0,5 mg atropine s.c./i.m. toedienen. Na 15 minuten 1mg/50kg neostygmine s.c./i.m, niet op de nuchtere maag! Effect na 10-15 minuten, houdt 1 a 1,5 uur aan.
Kies een kwantificeerbaar target-symptoom, na inspanning, bij voorkeur aan het eind van de dag. Meet de klinische symptomen op t=0, 10 minuten (placebo), 20, 30 en 60 minuten.
Het effect op de oogsymptomen is vaak partieel.
De test is foutnegatief bij ernstige parese, en mogelijk fout-positief bij ALS.

Terug naar boven

Aanvullend onderzoek na stellen diagnose MG

• TSH, FT4, ANA (verhoogde kans op hyperthyreoidie)
• Antilichamen tegen skeletspieren (actine, myosine); deze hebben een positief voorspellende waarde ( met name <40 jaar) met betrekking tot voorkomen thymoom
• CT-mediastinum zonder contrast: thymoom?

MG met thymoom komt in 15-20% van de patiënten voor, altijd seropositief voor Ach-receptor. In dit geval zijn er in 90% van de gevallen antilichamen tegen dwarsgestreept spierweefsel.
Indicatie CT: alle patiënten met positieve  antitoffen tegen ACh-receptoren, tenzij <40 jaar EN geen skelet-spier-antistoffen.
Indien CT-mediastinum negatief en skelet-antilichamen positief: CT herhalen na 1 jaar gezien grotere kans op thymoom bij deze categorie patiënten.

4 Behandeling
4.1 Medicamenteus

Cholinesteraseremmers

A) Mestinon ® (pyridostygmine) dr 60mg, tabl 10mg

• Aanvangsdosis:  3dd 20mg
• Ophogen op geleide van klachten (per week)  naar 3dd 60mg, evt 3dd 90-120mg.
• End-of-dose fenomeen: 6 a8dd doseren;  meer dan 700-1000mg/24hr niet zinvol.
• Veel klachten bij ontwaken: retard vorm (1dd 180 mg retard AN)
• Indien bulbaire klachten inname half uur voor de maaltijd
• Indien i.v toediening: dosering 1/30e van orale dosering (slechte enterale opname)
• Contra-indicaties: mechanische obstructie tractus digestivus, galwegen, tracus uriogenitalis, overgevoeligheid voor bromiden.
• Bijwerkingen: transpireren, speeksel- en tranenvloed, diarree, darm- en maagkrampen, miosis, mictiedrang, toegenomen bronchiale secretie/bronchospasmen, bradycardie, hypotensie.

Terug naar boven

Antagoneren met - atropine 0,125-0,25mg bij iedere gift
                           - propantheline (Probanthine ®) 3dd 7,5-15mg

B) Distigmine (Ubretid ®), een langwerkend cholinesteraseremmer, geeft extra   
     verbetering. Dosering 1dd 5-15mg (‘s ochtend op de nuchtere maag)

Eventueel toevoegen bij A/B:
Efredine (sympathicomimeticum)
Dosering 2-3dd 25-50 mg. Cave cardiovasculiare bijwerkingen. Niet na 16.00uur innemen i.v.m. slapeloosheid. Dit werkt bij sommige patiënten, onduidelijk bij wie.

Terug naar boven

Orale immunomodulatie

Starten indien onvoldoende effect cholinesteraseremmers, slikstoornissen, of dreigende ademhalingsproblemen.

A) Corticosteroiden CAVE initiële verslechtering!

Onderstaande doseringen gelden voor prednison. Eventueel lager doseren voor de oculaire vorm.

• Opbouwen dosering van 30-60mg/dag naar 1,5mg/kg/dag (80-100mg) in een week.
•  Bij klinische verbetering (meestal na ca twee weken) weer afbouwen met 10mg per 2 dagen naar ca 100mg om de dag, dan naar 60 mg om de dag.
•  Verder afbouwen op geleide van klinisch beeld.
• Maximaal effect na 3-8 weken; meestal langdurig gebruik nodig

Let op:

• Start altijd maagbeschermer (pantozol, omeprazol, etc)
• Controle op osteoporose: zn controle internist. Start calciumregulerende middelen (bv Didrokit®).
• Cave: obesitas, cataract, DM, hypertensie. Voorzichtig indien TBC in de anamnese
• Opname bij instabiele patiënten in verband met mogelijke verslechtering MG in eerste een a twee weken.

Terug naar boven

B) Azathioprine (Imuran®)
            Indicatie:

• Als aanvullende therapie bij corticosteroiden
• Indien contra-indicatie corticosteroiden
• Onvoldoende effect corticosteroiden (symptomen blijven aanwezig bij dosis corticosteroiden 2mg/dag of meer)

Contra-indicaties:

• Ernstige infecties, levend vaccin (BCG, gele koorts,  pokken)
• Ernstig verstoorde beenmerg- lever-of nierfunctie
• Pancreatitis, Lesch-Nyhan syndroom

            Dosering:

• 2-3mg/kg in 2-3 doses per dag (start 1dd50mg, na 2 weken 2dd 50mg, max 3dd)
• Effect na 2-3 maanden; daarna geleidelijk afbouwen prednison
• Bijwerkingen: - influenza-achtige reactie (koorts, myalgie, malaise)

      - gastro-intestinaal
      - hepatotoxiciteit, lymfoom, beenmergsuppressie waarvoor:

• Controle bloedbeeld, leverfuncties (na 1,2, en 4 weken, 3 maanden, daarna per half jaar)
• Indien leverfunctiestoornissen: stop Imuran®, start Neoral ®(op geleide bloedspiegel), cave nierfunctiestoornissen.

C) Ciclosporine A, Cyclofosfamide, en Mycophenolate mofetil
Alternatief, met name indien contra-indicatie voor prednison/azathioprine. Effect ontstaat na 3-6maanden.

Terug naar boven

Intraveneuze immunomodulatie

Indicatie:

• (Dreigende) Myasthene crisis
• Optimaliseren conditie voor thymectomie
• Therapieresistente patiënten
• Weaning van beademing

Uitvoering:

• Plasmaferese (totaal 6x per 2 weken), als onderhoudstherapie 1x per 2-4 weken.
• Intraveneuze gammaglobulines (400mg/kg/dag op 5 opeenvolgende dagen), indien als onderhoudsdosering 1x per 2-4 weken.

Beiden waarschijnlijk even effectief. Het effect treedt op na een a twee weken en houdt enkele weken aan.

Terug naar boven

4.2 Thymectomie

Terug naar boven

4.3 Myasthene crise

• Symptomen: zie 3.1

• Acties/controles:
• Opname op IC
• Patiënt in anti-trendelenburg (hoofdeinde omhoog), niets per os
• Controle ademfrequentie (normaal 12-16/minuut; >30/minuut (dreigende) respiratoire insufficiëntie)
• Controle polsfrequentie (cave indien>120/minuut)
• Saturatie (cave indien <90%)
• Vitale capaciteit, elk uur meten. Cave indien <1,5 l (mannen)/<1,2 l (vrouwen)
• Doe altijd een bloedgas! Cave de bloedgaswaarde kan lange tijd verraderlijk goed blijven

Respiratoire insufficiëntie is een klinische diagnose ondersteund door bloedgasanalyse!
Beademingsindicatie: Progressieve dyspnoe, uitputting ademhalingsmusculatuur, wisselend bewustzijn, saturatiedips, verhoogd pC02 (> 50mmHg of 6,5 kPa).

Spoor eventuele bijkomende oorzaken op (intercurrente infectie, thyreotoxicosis, over- of onderdosering cholinesteraseremmers).

Indien start beademing:

• Stop cholinesterase-remmers (geeft sputumproductie, bronchoconstrictie); herstart bij detubatie
• Atropine 3-5dd 0,5mg s.c.
• Immunoglobulines (400mg/kg/dag op 5 opeenvolgende dagen) of
• Plasmaferese 6 maal in 2 weken (contra-indicaties: sepsis met DIS)
• Bovenstaande gecombineerd met      -  Corticosteroiden

     1dd 100mg gedurende 14 dagen
     (cave verslechtering eerste dagen)
 -  Azathioprine

• Start Azathioprine na einde crise

Terug naar boven

4.4 Adviezen, hulpmiddelen

• Goede uitleg van het ziektebeeld en uitlokkende factoren
• Gedoseerde rust, evt warmte/warm eten vermijden, niet spreken tijdens eten
• Ptosisbril, voorzetprisma’s, donkere bril, alternerend afplakken van het oog/bril, occlucderende contactlens, halskraag, voedingssonde
• Bij premenstruele verergering anticonceptie-pil overwegen.
• Ter evaluatie behandeling patiënt een dagboek laten bijhouden (werkingsduur, bijwerkingen, symptomen).

5. Differentiaal diagnose

Onderstaande ziektebeelden zijn voornamelijk op grond van beloop, ontbreken Ach-receptor antilichamen en ontbreken van effect op cholinesteraseremmers te onderscheiden van MG.

Stoornissen neuromusculaire transmissie:

• Myastheen syndroom van Lambert Eaton. Met name spierzwakte van de bovenbenen, zelden van de oogspieren. Moeheid, verslechterend bij inspanning, autonome verschijnselen,  tintelingen,  areflexie/wisselende reflexen; soms effect van cholinesteraseremmers. In 60% relatie met kleincellig bronchuscarcinoom.
• Congenitaal myastheen syndroom. Zeldzaam, cholinesteraseremmers soms effect, AChRceptor-antilichamen negatief).
• Intoxicaties:  botulisme, slangengif. Met name oculaire en bulbaire spieren; geen fluctuatie. Uitval cholinerge parasympatische vezels; autonome verschijnselen.

Terug naar boven

Stoornissen met oculaire zwakte:

• Multiple Sclerose
• Dysthyroid opthalmoplegie
• Sinus cavernosus syndroom/Tolosa Hunt
• Orbita tumor
• Convergentie spasme
• Blefarospasme
• Laesie n. III (ptosis, oogspierparese)
• Miller-Fisher (ataxie, oogspierparese, areflexie)
• Syndroom van Wernicke (ataxie, oogspierparese, delier, bewustzijnsstoornissen)
• Hersenstamlesie
• Basale meningitis/leptomenigelae metastasering
• Myopathieen (congenitaal, oculapharyngeale spierdystrofie)
• Chronisch progressive opthalmoplegie

Stoornissen met gegeneraliseerde zwakte:

• ALS/ motorneuron disease
• Dystrophia myotonica
• Inflammatoire myopathieen
• Verlengde apnoe na succinylcholine bij narcose (pseudocholinesterase deficiëntie)
• Hyperthyreoidie. Gegeneraliseerde spierzwakte, soms acuut; exopthalmus; oogspierparesen.
• Endocrinopathieen met wisselende parese op basis van hypokaliemie

Terug naar boven

 

6. Myasthenie tijdens de zwangerschap

Cholinesteraseremmers en plasmawisseling kunnen zonder problemen tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Corticosteroiden geven een laag risico op aangeboren afwijkingen. Azathioprine eventueel 3 maanden voor de zwangerschap stoppen. Een derde van de patiënten verbetert en een derde verslechtert tijdens de zwangerschap; een derde verslechtert kort na de bevalling
Het kind kan tijdelijk neonatale MG hebben; dit verdwijnt spontaan in 2-7 weken. Borstvoeding wordt dan afgeraden in verband met het overgaan van de antistoffen in de moedermelk. Eventueel kan een lage dosis cholinesterasremmers gegeven worden.
Bortsvoeding kan gegeven worden tijdens gebruik van cholinesteraseremmers en corticosteroiden.
Het gebruik van magnesiumsulfaat (ecclampsie) is gecontraindiceerd bij MG.

Terug naar boven

7. MG en operatie

Cholinesteraseremmers kunnen gecontinueerd worden tot aan de anesthesie. Let op bij overgang orale naar parenterale toediening!
Neostigmine 15mg p.o.=1,5mg i.m.=0,5mg i.v. (30:3:1)
Advies regionale anesthesie boven algehele narcose. Gevoeligheid voor niet-depolariserende neuromusculaire blokkers is verhoogd, maar individueel verschillend; spierrelaxantia kunnen worden gegeven indien zorgvuldige pre- en peroperatieve monitoring, en titratie. Indien gebruik corticosteroiden ZN een extra dosis geven pre-operatief.
Postoperatief observatie op IC.

8. Medicatie die symptomen MG beïnvloedt

Antibiotica:	Aminoglycosiden: strepto/neo/kana/tobra/genta/amika/clindamycine* Lincomycines: erythromycine Polypeptiden: colistine, polymyxine B Tetracyclines: doxycycline, tetracycline Chinolonen : ciprofloxacine, norfloxacine, ofloxacine Penicilline : ampicillin Macroliden : azithromycine, clarithomycine Anti-retroviraal: ritonavir
Kinine-derivaten:	antimalaria : chloroquine Anti-arrhythmica: quinidine,  procainamide Antihelmintica:piperazine Lokale anesthetica: lidocaine
Cardiovasculair:	betablokkers: propanolol, labetalol, timolol, atenolol, acebutolol, Ca-antagonisten: verapamil, diltiazem Diuretica: acetazolamide
Psychotroop:	Chloorpromazine/phenothiazines, lithiumcarbonaat, diphylhydantoine, trimethadion, benzodiazepinen, trihexylphenidyl, amitryptiline, imipramine, emfetamine, haloperidol
Neuromusc. blokkers:	pancuromium, vercuronium*
Anesthetica:	Benzodiazepinen, halothaan, ketamine
Anti-epileptica:	Phenytoine, barbituraten, ethosuximide, carbamazepine, gabapentine, benzodiazepinen
Ophthalmologisch:	Timoptol, betaxolol hydrochloride, echothiophate
Overige:	Jodiumhoudend contast, aprotitine, oxycontin, interferon-alpha, corticosteroiden (initiele verslechtering), citraat anticoagulantia, lactaat, levonorgestrel, riluzole, magnesiumhoudende preparaten, D-penicillamine*

Deze lijst is niet volledig!
*Induceert MG in niet myasthene patiënten, hoge remissie frequentie na staken
medicamenten.

Terug naar boven

Literatuur
- Medlink
- Protocollen AMC, Erasmus MC, Haga, AZM.
- Gedizlioglu M., Celik P., Arpaci E. et al. Thymectomy In Myastenia Gravis: Comparison
  With Conservative Therapy. J Neurol Sci. Volume: 23 Issue: 2 (2006), pp: 116
- Zinman L., Eduardo Ng, Bril V. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis;
  A randomized controlled trial. Neurology 2007; 68: 837-841.
- Gadjos P., Chevret S., Clair B., et al. Plasma Exchange and Intravenous Immunoglobulin in Autoimmune Myasthenia Gravisa. Annals of the New York Academy of Sciences1998 841:720-726
- Bromberg MB., Wald JJ., Forshew DA. et al. Randomized trial of azathioprine or prednisone for initial immunosuppressive treatment of myasthenia gravis. J Neurol Sci 1997 Sep 1;150(1):59-62
- Jongen JL, van Doorn PA, van der Meche FG. High-dose intravenous immunoglobulin therapy for myasthenia gravis. J Neurol 1998 Jan; 245(1):26-31.
- Beekman R., Kuks J. B. M., Oosterhuis H. J. G. H. Myasthenia gravis: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients. J of Neurol 1997;244:112-118.
- Verschuuren, J.J.G.M., Kuks, J.B.M. Myasthene syndromen, Biemondcursus 2005.